W grze Call of Cthulhu: The Card Game uczestnicy wcielają się w role badaczy, złoczyńców oraz przerażających koszmarów zainspirowanych mroczną mitologią H.P. Lovecrafta. Prywatni detektywi, studenci oraz wykładowcy Uniwersytetu Miskatonic, a także członkowie tajemniczego Syndykatu dołączają do walki z istotami nie z tego świata, między innymi z Cthulhu, Hastur, Yog-Sothothem oraz Shub Niggurath.
Call of Cthulhu: The Card Game jest pojedynkową grą karcianą dla dwóch osób, w której uczestnicy mogą samodzielnie dostosowywać swoje talie, a także dowodzić zarówno ludźmi, jak i potworami. Ponieważ jest żywą grą karcianą, dla każdej z siedmiu frakcji dostępne są setki dodatkowych kart, dzięki którym gracze mogą dostosować zawartość zestawu do własnych wymagań, albo też stworzyć od zera zupełnie indywidualne talie.